Nature子刊 |揭示猪脱氧胆酸治疗非酒精性脂肪肝的新机制

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）通常以胆汁酸（BA）稳态破坏为特征。然而，某些BA在NAFLD中的确切作用知之甚少。

2023年9月6日，上海中医药大学李后开、盛丽莉、胡义扬及中国科学院上海药物研究所谢岑共同通讯在Nature Communications 发表题为“Hyodeoxycholic acid ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting RAN-mediated PPARα nucleus-cytoplasm shuttling”的研究论文，该研究显示了NAFLD患者和小鼠的血清猪脱氧胆酸(HDCA)水平，以及NAFLD小鼠的肝脏和肠道内容物比健康小鼠的水平降低。血清HDCA也与NAFLD严重程度呈负相关。

膳食HDCA补充剂通过在肝过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）依赖性方式中激活脂肪酸氧化来改善雄性野生型小鼠的饮食诱导的NAFLD，因为HDCA的抗NAFLD作用在肝细胞特异性PPARα敲除小鼠中被消除。从机制上讲，HDCA通过直接与RAN蛋白相互作用来促进PPARα的核定位。这种相互作用破坏了RAN/CRM1/PPARα核-细胞质穿梭异三聚体的形成。总之，该研究证明了HDCA对NAFLD的治疗潜力，并为BAs调节脂肪酸代谢提供了新的见解。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是临床上最常见的慢性肝病。目前，NAFLD影响全球近四分之一的人口，其患病率正在飙升。新出现的证据表明，在整个NAFLD进展过程中胆汁酸（BA）谱的动态改变。除了作为消化洗涤剂外，BA还是重要的信号分子，通过作用于其受体（如G蛋白偶联胆汁酸受体1（GBPAR1或TGR5）和类法尼醇X受体（FXR）来调节脂质代谢，葡萄糖稳态和免疫反应。然而，特定BA在NAFLD中的作用仍有待充分阐明。猪胆酸(HCA)种类，包括HCA、HDCA(猪去氧胆酸)及其甘氨酸和牛磺酸共轭衍生物，是猪BA的主要种类，也存在于人类和啮齿类动物中。最近的研究表明，在肥胖和糖尿病患者中减少的HCA种类(包括HDCA)通过独特的TGR5和FXR信号机制改善葡萄糖稳态。此外，HDCA可有效减轻胆结石形成、高脂血症和动脉粥样硬化。然而，HDCA在NAFLD发展中的现状和作用尚不清楚。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是转录调节因子，在代谢紊乱中起关键作用。PPARα主要在肝细胞中通过激活细胞核中靶基因的转录来调节脂肪酸转运、脂肪酸氧化（FAO）和生酮作用。因此，促进PPARα的核定位是对抗NAFLD的一种有希望的策略。PPARα的细胞内内容和功能依赖于细胞质和细胞核之间的过渡平衡，这是由ras家族GTPase RAN和输出受体CRM1协调的。迄今为止，几乎没有证据表明RAN/CRM1/PPARα穿梭过程与BAs功能在代谢紊乱中的相互作用。

文章模式图（图源自Nature Communications ）该研究观察到NAFLD患者的血清HDCA水平低于健康受试者，这与NAFLD严重程度呈负相关，并且NAFLD小鼠的肝脏和肠道含量持续降低。HDCA通过促进PPARα的核内定位，导致肝脏脂肪酸氧化增强，从而减轻小鼠NAFLD。值得注意的是，HDCA的抗NAFLD作用在整体和肝细胞特异性PPARα敲除小鼠中被消除。HDCA通过与RAN蛋白直接结合，阻碍了RAN/CRM1/PPARα输出异源三聚体的形成，导致核内PPARα的积累。HDCA是一种有前景的NAFLD治疗药物，并通过靶向PPARα穿梭机制为NAFLD提供了一种治疗策略。参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-023-41061-8