发现PTK6可以激活自噬并抑制结直肠癌细胞的凋亡

  宏自噬/自噬是介导各种细胞货物运输到溶酶体进行降解和再循环的主要机制,据报道在结直肠癌(CRC)的发病和进展中起关键作用。靶向自噬可能是结直肠癌的一种有前途的治疗策略。然而,自噬在结直肠癌中的具体功能和潜在机制仍不清楚。

  2025年3月24日,徐州医科大学宋军和江涛共同通讯在Autophagy(IF=14.6)在线发表题为“PTK6 drives HNRNPH1 phase separation to activate autophagy and suppress apoptosis in colorectal cancer”的研究论文。该研究发现PTK6(蛋白酪氨酸激酶6)可以激活自噬并抑制结直肠癌细胞的凋亡。

  PTK6与HNRNPH1发生物理相互作用,并介导HNRNPH1的Y210位点的酪氨酸磷酸化,从而促进其液-液相分离(LLPS)。此外,HNRNPH1的LLPS形成生物分子凝聚物,并触发NBR1外显子10包含转录本的剪接转换,从而激活自噬并抑制结直肠癌细胞的凋亡。另外,PDO和CDX模型表明,靶向PTK6的抑制剂tilfrinib可以抑制结直肠癌的生长。总的来说,作者的发现揭示了新型的PTK6-HNRNPH1-NBR1调节自噬轴,并为结直肠癌提供了潜在的治疗靶点。

  在过去的二十年中,大量研究表明自噬的激活可能促进癌症的恶性进展。在正常情况下,自噬可以回收受损成分以维持体内平衡。然而,在癌症中,自噬可以为肿瘤细胞提供营养,从而促进侵袭、迁移以及对营养缺乏和缺氧的适应。同时,越来越多的研究关注自噬在结直肠癌(CRC)中的重要性,以及其作为治疗干预靶点的潜力。尽管氯喹(CQ)和其他针对自噬的药物在抑制CRC中自噬体降解方面显示出希望,但它们尚未获得临床使用批准。因此,迫切需要进一步探索CRC中自噬的分子机制,以开发新的治疗策略并改善患者预后。

  PTK6(蛋白酪氨酸激酶6)是一种非受体酪氨酸激酶,其特点是存在SRC同源3(SH3)、SRC同源2(SH2)结构域和酪氨酸激酶催化(TyrKc)结构域,使其能够磷酸化参与信号转导过程的各种底物蛋白[引文6]。PTK6已被证实可调节不同癌症中的细胞增殖、凋亡和迁移。例如,PTK6直接磷酸化EGFR激酶结构域中的酪氨酸845,从而促进乳腺癌细胞增殖。先前的研究发现,PTK6可以磷酸化JAK2,以促进CRC中的干细胞特性和化疗耐药性。然而,PTK6在CRC自噬中的分子机制尚不清楚。

  模式机理图(图片源自Autophagy)

  相分离是指通过特定蛋白质或核酸分子之间的相互作用形成的动态液-液相分离(LLPS)结构,在细胞信号传导和基因表达调控中发挥关键作用。LLPS依赖于蛋白质内部的固有无序区域(IDRs),这些区域通过多价弱相互作用驱动无膜细胞隔室的形成。先前的研究表明,经历LLPS的蛋白质可以调节CRC中的肿瘤迁移并促进耐药性。然而,LLPS在CRC自噬中的具体功能和机制仍未得到充分研究。

  在本研究中,作者确定上调的PTK6与CRC的不良预后相关,并促进自噬同时抑制凋亡。进一步研究揭示,PTK6磷酸化HNRNPH1,促进其LLPS。此外,相分离的HNRNPH1影响NBR1外显子10的包含,从而调节自噬过程。作者的发现揭示了自噬中新的PTK6-HNRNPH1-NBR1调节轴,为CRC提供了潜在的治疗靶点。

  原文链接:

  https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2481001