发现首个EBV感染上皮细胞的宿主决定性受体

  EB病毒(EBV)可以感染B细胞和上皮细胞,并导致淋巴瘤和各种上皮恶性肿瘤。在上皮细胞感染期间,EBV利用病毒糖蛋白和宿主受体的复杂组合。然而,确切的机制以及是否存在显性受体尚不清楚。2025年7月25日,中山大学曾木圣、张华、孙聪共同通讯在Nature Microbiology(IF=19.4)在线发表题为“Desmocollin 2 is a dominant entry receptor for Epstein–Barr virus infection of epithelial cells”的研究论文,该研究确定桥粒芯胶黏蛋白2(DSC2)是上皮细胞感染的主要EBV进入受体。敲除DSC2可减少鼻咽和胃上皮细胞系中的EBV感染,当DSC2表达恢复时,感染得到挽救。人DSC2在非EBV敏感仓鼠细胞系中的表达使其对EBV敏感。此外,DSC2通过其细胞外结构域直接结合EBV糖蛋白H/糖蛋白L,特别是前EC-EC2区域,该区域可被多克隆抗体靶向,从而阻断原代上皮细胞中的EBV感染。DSC2使病毒能够独立于Ephrin受体A2进入。这些发现可能有助于开发目前无法获得的动物模型,并支持靶向治疗的发展。

  爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)是一种普遍存在的人类伽马病毒,感染了世界上约95%的人口。EBV作为第一种被识别的人类致癌病毒,每年导致超过200000例癌症病例。EBV与几种恶性肿瘤在病因上有关,包括伯基特淋巴瘤、霍奇金病、鼻咽癌(NPC)和EBV阳性胃癌(EBV-GC),对B细胞和上皮细胞具有嗜性。EBV在细胞进入过程中利用多种糖蛋白(gp350、gp42、gH/gL和gB)。虽然EBV进入B细胞的机制已经很好地描述了,但上皮细胞进入的机制仍然不太清楚,但很明显。gp350结合补体受体2(CR2/CD21)或CR1/CD35以介导B细胞附着。随后,gp42-gH/gL复合物与人类白细胞抗原II类(HLA-II)相互作用,引发B细胞中gB的融合活性。相比之下,gp350/gp220和gp42对于上皮细胞的进入都是必不可少的,而gH/gL和gB仍然是必不可少的。

  上皮细胞上已鉴定出各种EBV进入因子。gH/gL与整合素αvβ5、αvβ6、αvα8和非肌肉肌球蛋白重链IIA(NMHC-IIA)结合,促进EBV附着。在病毒融合过程中,gH/gL和gB分别与Ephrin受体A2(EphA2)和Neuropilin 1(NRP1)相互作用,促进EBV上皮细胞膜融合。虽然这些受体的功能在自然易感EBV的上皮细胞系中得到了很好的表征,但到目前为止,还没有证据表明这些受体会使EBV对非易感细胞产生易感性。这表明可能存在一种未鉴定的EBV上皮受体,它可能在致敏耐药细胞方面发挥关键作用,同时协调目前已知的上皮受体之间的功能相互作用。

  DSC2介导EBV感染模式图(图源自Nature Microbiology)

  为了解决这个问题,研究人员使用表达绿色荧光蛋白(EBfaV-GFP)的重组EBV报告病毒进行了无偏见的全基因组CRISPR-Cas9筛查,并鉴定了亲病毒或抗病毒的宿主因子。该研究确定DSC2是EBV进入上皮细胞的关键宿主因子。DSC2缺陷的细胞克隆表现出显著降低的EBV感染,异位DSC2表达完全恢复了感染。此外,表达人DSC2的EBV抗性仓鼠细胞系对EBV感染变得敏感。EBV gH/gL复合物直接与DSC2的细胞外前EC-EC2区域相互作用,促进EBV感染。综上所述,该研究确定DSC2是上皮细胞的主要进入受体,并证明它在EBV上皮细胞感染中比EphA2起着更重要的作用。这一发现推进了人们对EBV上皮细胞进入的理解,并促进了动物模型的构建。

  
参考信息:

  https://www.nature.com/articles/s41564-025-02067-8#Sec31