PROTAC：靶向蛋白降解驱动的创新药物范式

核心观点：

• PROTAC相比小分子、小核酸等其他药物结构具有如下优势：一方面，PROTAC改善了小分子药物成药靶点少、容易产生耐药影响疗效，以及脱靶毒性影响用药安全性等问题；另一方面，PROTAC分子本身在降解一个POI靶分子后可以循环再用，对同种类的其他POI继续降解，具有效靶一对多机制，以实现对该种蛋白的深度抑制。
• 全球管线进展最快的为Arvinas公司与辉瑞联合开发的ARV-471（药品名称Vepdegestrant），其已成为全球首个完成Ⅲ期临床并申报上市的PROTAC。中国管线进展最快的为济神州开发的BTK靶向降解剂（药品名称BGB-16673），是中国首个也是唯一一个进入Ⅲ期临床的PROTAC。
• 截至2025年中，全球有超过40种PROTAC候选药物进入临床阶段评估，其靶向蛋白包括雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）等。目前全球进入临床的PROTAC中，AR、BTK、ER、EGFR四大靶点占比最高，各有至少4款候选物。其次是IRAK4、BCL6等新兴靶点，各有至少2款在研药物。
• 全球PROTAC创新药产业的投融资在过去十年呈现出“缓慢起步—爆发高峰—理性回调—稳健复苏”的周期特征。2024–2025年金额持续恢复至10亿美元量级，显示PROTAC作为下一代小分子药物技术已获得长期价值认可，资本关注点也从平台下注转向以临床数据与管线落地为核心的理性投资。
• 由于对集中疗法的需求不断增长，尤其是在肿瘤学、神经退行性疾病和自身免疫性疾病领域，PROTAC市场提供了巨大的机遇。2025年，全球PROTAC市场规模预计将达到5.0亿美元，2026年或增至6.2亿美元，到2035年将进一步增长至63.3亿美元，预计2026年至2035年复合年增长率为25.1%。
• 

（1）行业定义及发展历程

1）定义及特点

PROTAC（靶向蛋白水解嵌合体）是一种利用小分子化合物来调节蛋白水平的靶向蛋白质降解（TPD）技术，其作用机理是通过一端结合目标蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，将致病蛋白标记并递送至细胞的蛋白酶体系统降解。

图表1 POI-PROTAC-E3泛素连接酶的三元复合物构象图

来源：Nature

PROTAC相比小分子、小核酸等其他药物结构具有如下优势：一方面，PROTAC改善了小分子药物成药靶点少、容易产生耐药影响疗效，以及脱靶毒性影响用药安全性等问题；另一方面，PROTAC分子本身在降解一个POI靶分子后可以循环再用，对同种类的其他POI继续降解，具有效靶一对多机制，以实现对该种蛋白的深度抑制。

图表2 PROTAC与其他常用药物结构的特点对比

来源：兴业证券，融中咨询

截至2025年中，全球有超过40种PROTAC候选药物进入临床阶段评估，其靶向蛋白包括雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）等，并涉及多个适应症，包括实体肿瘤（包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌），血液系统恶性肿瘤，滑膜肉瘤和自身免疫性疾病。

2）发展历程

目前全球已有数十种PROTAC进入临床开发阶段。2025年6月6日，Arvinas与辉瑞联合宣布口服ER降解剂Vepdegestrant的新药申请（NDA）已正式递交至美国FDA；2025年8月11日，FDA正式受理该NDA申请，并授予PDUFA目标日期为2026年6月5日，Vepdegestrant有望成为首个上市的PROTAC药物。

图表3 PROTAC领域的里程碑事件

来源：融中咨询

3）靶点谱与平台技术演进

• 热门靶点

目前全球进入临床的PROTAC中，AR、BTK、ER、EGFR四大靶点占比最高，各有至少4款候选物。其次是IRAK4、BCL6等新兴靶点，各有至少2款在研药物。

图表4 全球PROTAC临床管线主要靶点分布（截至2025年11月）

来源：PROTACS，融中咨询

此外，还有诸多单一项目探索的靶点如STAT3、CDK2、MDM2等，也体现出PROTAC潜在适用范围的广泛性。

• 平台技术

E3连接酶配体：经典PROTAC通常利用CRBN或VHL这两种E3连接酶配体来招募降解机制。这两种途径已被大部分临床前/临床分子采用，优势在于E3酶广泛表达、配体成熟（如来那度胺类似物、HIF-1α类似物）。然而，随着更多靶点出现，为拓展组织选择性和降解多样性，科研人员开始开发针对其他E3酶的配体。例如：基于IAP类E3连接酶的配体（如Bestatin类似物）被用于设计BCL-xL降解剂，以期避免VHL在血小板中缺乏表达导致的毒性；基于MDM2的配体（如Nutlin类小分子）用于设计p53激活剂型降解剂（2008年首个小分子PROTAC即采用MDM2配体降解AR）；针对DCAF16、KEAP1、RNF114等新型E3的化学探针也在学术界涌现。这些拓展使得“降解工具箱”更加丰富，未来有望根据靶点和疾病需要定制最优的E3招募方案。

（2）市场规模

由于对集中疗法的需求不断增长，尤其是在肿瘤学、神经退行性疾病和自身免疫性疾病领域，PROTAC市场提供了巨大的机遇。药物设计的进步以及多靶点PROTAC的开发正在扩大治疗潜力，而人工智能和系统的技术进步正在加速发明和优化过程。2025年，全球PROTAC市场规模预计将达到5.0亿美元，2026年或增至6.2亿美元，到2035年将进一步增长至63.3亿美元，预计2026年至2035年复合年增长率为25.1%。

图表9 2025-2035年全球PROTAC药物市场规模变化趋势（单位：十亿美元）

来源：Business Research Insights，融中咨询

（3）产业链图谱

从实体领域来看，上游是原材料及设备供应环节，包括原料药及试剂、医药中间体、制药设备等；中游是药物研发与生产环节，包含基础科研机构、创新药研发生产商；下游是连接创新药生产商和消费群体的桥梁，包括医药经销商、医院等医疗机构、零售药房、电商平台等。

图表13 PROTAC药物产业图谱

来源：融中咨询

从服务领域来看，CXO服务于PROTAC药物整体产业链，包括临床前CRO（合同研究组织）、临床CRO以及CDMO（合同研发与生产组织）。此外，仓储运输，包括冷链及物流、国际贸易网络，则进一步增强PROTAC药物下游相关配套产业的活力。

（1）全球情况

全球管线进展最快的为Arvinas公司与辉瑞联合开发的ARV-471（药品名称Vepdegestrant），其已成为全球首个完成Ⅲ期临床并申报上市的PROTAC。ARV-471靶向ER，用于ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌。此外，由BMS公司开发的CC-94676（药品名称BMS-986365），靶向AR，用于转移性去势抵抗性前列腺癌，是全球第二个进入Ⅲ期临床的PROTAC，也是首个AR降解PROTAC的Ⅲ期项目；由百济神州开发的BTK靶向降解剂（药品名称BGB-16673），用于经BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗后复发/难治的慢性淋巴细胞白血病，是全球第三个进入Ⅲ期临床的PROTAC，也是首个进入Ⅲ期的BTK降解剂。

图表10 全球管线进展排名前20款PROTAC药物（截至2025.11）

来源：医药魔方，融中咨询

（2）中国情况

中国管线进展最快的为济神州开发的BTK靶向降解剂（药品名称BGB-16673），是中国首个也是唯一一个进入Ⅲ期临床的PROTAC。开拓药业开发的外用PROTAC药物GT20029，通过降解AR来治疗脱发和痤疮等皮肤疾病，是中国乃至全球首个进入临床的外用（局部给药）PROTAC，目前在中国处于Ⅱ期临床。恒瑞医药开发的HRS-5041和HRS-1358，前者靶向AR用于前列腺癌，后者靶向ER用于乳腺癌，这两款分别已进入Ⅱ期临床。

图表11 中国管线进展排名前20款PROTAC药物（截至2025.11）

来源：医药魔方，融中咨询

（1）融资规模趋势

全球PROTAC创新药产业的投融资在过去十年呈现出“缓慢起步—爆发高峰—理性回调—稳健复苏”的周期特征。2024–2025年金额持续恢复至10亿美元量级，显示PROTAC作为下一代小分子药物技术已获得长期价值认可，资本关注点也从平台下注转向以临床数据与管线落地为核心的理性投资。

图表6 2016-2025年全球PROTAC药物领域融资事件及金额（截至2025.12.11）

来源：医药魔方，融中数据

2024年，全球整体融资规模有所增长：2024年主要融资事件11起，同比增加57.14%，已披露金额同比增加78.75%。截至2025年12月11日，2025年全球整体融资规模已披露金额达到10亿美元，已超过2024年全年。

（2）融资轮次分布

全球PROTAC创新药产业的融资轮次分布呈现出明显的周期与结构性特征：2023–2025年中后期轮次、IPO和并购活动重新出现，说明头部企业进入临床与商业化加速期，行业逐步从“早期研发驱动”走向“后期临床和资本整合共存”的稳健发展阶段。

图表7 2016-2025年全球PROTAC药物领域融资事件轮次分布（截至2025.12.11）

来源：医药魔方，融中数据

截至2025年12月11日，2025年全球共发生10起融资事件：种子轮融资1起，Pre-A++轮融资1起，C+轮融资1起，上市后增发融资3起，战略投资4起。

图表8 2025年全球PROTAC药物领域融资事件轮次分布（截至2025.12.11）

来源：医药魔方，融中数据

从2020年到2025年，PROTAC赛道的BD交易规模显著上升，涉及Sanofi、Pfizer、Eli Lilly、Bayer、Roche、Novartis等大型药企。

图表12 PROTAC赛道全球BD交易事件

来源：医药魔方，融中咨询

（1）乳腺癌

乳腺癌是全球及中国最常见的癌症之一在人口老龄化等因素的推动下，乳腺癌发病人数每年持续上升。2020年至2024年，全球乳腺癌发病人数从226.14万例增长至240.80万例，复合年增长率为1.8%。2024年，中国乳腺癌发病人数达37.27万例，预计到2030年将增至39.72万例

从流行病学角度看，大约80%的乳腺癌患者的肿瘤依赖于ER+这一触发因素来维持其生长和生存。目前，临床上已有多种用于针对ER活性的抗乳腺癌药物，包括芳香化酶抑制剂、选择性ER调节剂（如他莫西芬）、选择性ER降解剂（如氟维司群）以及新型口服ER降解剂等。

PROTAC的独特机制则可更彻底地阻断ER途径，通过给ER打上泛素标签，诱导ER被泛素-蛋白酶体系统特异性地降解，临床数据显示靶向ER的PROTAC药物可降低患者ER蛋白的平均降解率达71%。最近的研究发现，通过口服可以降低ER水平的PROTAC有助于有效治疗更多的ER+乳腺癌患者。

• 恒瑞医药

HRS-1358由恒瑞医药研发，HRS-1358单药用于治疗局部晚期/转移性乳腺癌的Ⅱ期临床（NCT05628870）正在研究中；另外HRS-1358联用HRS-6209（CDK4）用于晚期实体瘤的临床I/Ⅱ期正在研究中

• 海创药业

HP568由海创药业研发，HP568单药用于HR阳性乳腺癌的I/Ⅱ期研究在2025年1月完成首例受试者入组，目前正在研究中。

（2）前列腺癌

前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，主要影响65岁以上的男性。2020年至2024年，全球前列腺癌发病人数从141.13万例增长至156.57万例，复合年增长率为2.6%。预计到2030年，发病人数将达176.61万例。2020年至2024年，中国前列腺癌发病人数从12.46万例增长至14.33万例，复合年增长率为3.6%。预计到2030年，发病人数将达16.53万例。同时，随着疾病进展，可能发生转移，使预后显著恶化，对患者的生活质量造成重大负担。因此，早期发现及干预对于减缓疾病进展及改善预后十分重要。

作为一种激素依赖性肿瘤，转移性前列腺癌的早期系统治疗方案以雄激素剥夺疗法（ADT）联合ARPI为基础，并且多西他赛的用量正在逐步增加。然而，随着疾病进展，患者最终可能会发展为去势抵抗状态。AR通路在前列腺癌生物学中依然至关重要，支持细胞存活、增殖和耐药性。

PROTAC的独特机制为通过E3泛素连接酶靶向可降解野生型和突变型AR，对AR突变的mCRPC具有抗肿瘤活性，临床数据显示PSA下降50%：46%，PSA下降30%：58%。此外，在ARPI联合紫杉醇治疗后，PROTAC也表现出PSA应答，放射学无进展生存为6.3个月（PSA50为50%）。不良事件（AE）包括QTc延长（47%，9%为3级），可通过降低剂量进行控制。

• 开拓药业

HRS-5041由恒瑞医药研发，用于治疗前列腺癌，目前HRS-5041联用HRS-2189（KAT6）用于治疗前列腺癌的临床2期试验（NCT05942001）正在研究中；另外一项HRS-5041联用多种抗肿瘤治疗前列腺癌的临床1/2期试验（NCT06568094）正在研究中。

• 海创药业

HP518由海创药业研发，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其临床I期数据（NCT05252364）在2024年ASCO会议公布；截至2024年1月数据，共入组22例患者（25mg-500mg剂量，每天1次）。总体而言，HP518耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。有3名患者有PSA50反应，2名患者根据RECIST标准确认了部分缓解。此外，2023年12月，HP518治疗mCRPC的I/Ⅱ期临床试验完成首例受试者入组，目前正在研究中。

• 齐鲁制药

QLH12016由齐鲁制药研发，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），截至2025年2月14日数据，共36例患者入组并接受100～1200mg QD剂量的QLH12016治疗，研究中未观察到DLT事件，疗法突破LBD状态限制，各剂量组均显活性。QLH12016治疗mCRPC的Ib/Ⅱ期临床研究已启动临床试验，目前正在研究中。

（3）血液恶性肿瘤

根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，淋巴瘤已成为全球发病率增速最快的恶性肿瘤之一。血液癌症领域包含三种具有不同治疗需求和增长轨迹的类型，即淋巴瘤、骨髓瘤及白血病。2020年至2024年，全球血液恶性肿瘤发病人数从510万例增长至560万例，复合年增长率为1.8%。预计到2030年，发病人数将达630万例。2024年，中国血液恶性肿瘤发病人数为100万例，预计到2030年，发病人数将达110万例。

近年来，研究人员对BCR信号通路和细胞凋亡调控的认识不断进步，推动了靶向BTK和Bcl-2方面的重大进展。其中，BTK抑制剂阻断BCR信号通路以产生抗肿瘤效果，洛布替尼等新一代抑制剂通过结构优化提供更高的安全性和持续疗效。这些靶向疗法开启了血液恶性肿瘤精准医疗的新时期，其特点是分子分型驱动个性化疗法、生存期大幅提高——证实晚期患者中位总生存期增加了两至三倍——安全性提高，使老年和脆弱患者也可以接受治疗。

PROTAC的独特机制为通过泛素-蛋白酶体系统彻底降解BTK蛋白，消除包括支架功能在内的所有信号传导，同时单个降解剂分子可循环降解多个BTK分子，具有催化活性高的特点，理论上可用更低剂量达到持续疗效。早期PROTAC靶向BTK的药物临床显示可耐受的安全性特征，未见脱靶毒性信号。

• 百济神州

BGB-16673是由百济神州开发的BTK PROTAC。2025年2月，公司启动了BGB16673用于治疗BTK和BCL-2经治CLL的Ⅲ期研究，这也是首款进入临床Ⅲ期的BTK PROTAC产品管线。2024年11月，公司在ASH 2024年会上公布了BGB-16673治疗CLL的1期数据，该项CaDAnCe-101研究结果显示，49例经治CLL患者接受治疗后，ORR为78%（38/49），其中200mg组的ORR为94%；3级及以上TEAE发生率为57%，没有发生与治疗相关的死亡。其中3级及以上中性粒细胞减少发生率为10%，低于礼来的非共价BTK管线pirtobrutinib的31.5%，因此BGB-16673在安全性方面具有优势。

• 海思科

HSK29116是海思科研发的BTK PROTAC，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤，目前全球临床I期研究正在进行。

• 和正医药

HZ-Q1070是和正医药研发的BTK PROTAC，用于治疗血液瘤及自身免疫性疾病，目前处于临床1期阶段。2025年1月，强生与和正医药/上海药物所宣布签订全球许可协议，开发best-in-class BTK降解剂，共同推进BTK PROTAC的研究。

（1）智能化、可控化PROTAC成为长期方向

未来PROTAC的技术演进将进入“精准调控”时代，通过光控、可逆、细胞特异性等机制实现更高水平的安全性与选择性。光控PROTAC可利用光信号实现空间和时间维度的精细开启与关闭，可逆性PROTAC则通过可控结合与释放构建更宽的治疗窗口，而组织或细胞特异性PROTAC能让药物仅在目标区域发挥作用，显著降低系统性毒性。同时，AI驱动的分子设计将进一步加速降解剂结构优化，使PROTAC从普适性工具向“智能化药物系统”演进。这些创新路径将共同推动下一代PROTAC向更安全、更可控、更个性化的方向发展。

（2）开发针对其他E3酶配体的新型平台

随着更多靶点出现，为拓展组织选择性和降解多样性，科研人员开始开发针对其他E3酶的配体。例如：基于IAP类E3连接酶的配体（如Bestatin类似物）被用于设计BCL-xL降解剂，以期避免VHL在血小板中缺乏表达导致的毒性；基于MDM2的配体（如Nutlin类小分子）用于设计p53激活剂型降解剂（2008年首个小分子PROTAC即采用MDM2配体降解AR）；针对DCAF16、KEAP1、RNF114等新型E3的化学探针也在学术界涌现。这些拓展使得“降解工具箱”更加丰富，未来有望根据靶点和疾病需要定制最优的E3招募方案。另外值得关注的是组织或细胞类型特异E3：例如最近有研究利用肝脏高表达的ASGPR受体，实现仅在肝细胞中诱导降解特定蛋白的“LyTAC”策略。

（3）一端分子胶水、一端PROTAC

除了传统的双功能PROTAC，小分子诱导蛋白降解还可以通过“分子胶水”机制实现。分子胶水指单一小分子同时结合E3酶和底物蛋白界面，诱导两者相互作用并促进底物泛素化降解。分子胶水与PROTAC各有优劣：前者分子量小、结构简单，易于优化药代和口服吸收，但可靶靶点通常需要偶然发现、难以理性设计；后者设计路径明确、适用面广，但分子较大、细胞通透性和稳定性相对偏弱。越来越多证据表明，两种策略相辅相成而非相互替代，“PROTAC研发路径清晰，分子胶成药性更佳”。未来这两条路径可能融合，出现例如“异二聚小分子”（一端胶水、一端PROTAC）的创新设计，使难降解靶点药物化成为可能。

（4）适应症从肿瘤向多病种拓展

随着机制验证逐步深入和药物性质不断优化，PROTAC正从传统的肿瘤领域加速向更广泛的疾病版图扩张。未来，无论是免疫与炎症类疾病、代谢与纤维化疾病，还是阿尔茨海默病、帕金森病等中枢神经系统疾病，PROTAC 都具有通过精准降解致病蛋白实现更高治疗选择性的潜力。同时，利用宿主E3降解病毒蛋白的策略，也让PROTAC在抗病毒领域展现出独特价值。随着口服化、小分子化及BBB穿透能力的持续提升，PROTAC的适应症空间将从“肿瘤主导”走向“多领域并行”的新增长阶段。

PROTAC技术本身仍面临多重风险与调整压力，包括分子量大、药代性质不佳导致口服性和体内分布受限；靶点依赖E3连接酶而产生的“E3限制性”问题，使得某些组织难以实现有效降解；过度降解或脱靶降解可能带来新的安全性风险；临床上仍需验证长期使用的可控性、可逆性以及是否存在耐药机制。同时，资本层面也经历从抢跑期向理性期的回调，企业需从“平台堆砌”转向“临床验证与差异化管线”驱动。

PROTAC药物在开发中也遇到一些挑战。Vepdegestrant的Ⅲ期在总体人群未达预期，C4 Therapeutics在2023年出于资源考量终止了部分进展不理想的项目（如一款BRAF降解剂）。此外，药代动力学、组织分布、降解选择性等方面的难题，也在临床阶段逐步暴露并促使研发团队优化分子设计。例如部分早期PROTAC分子存在高分子量、药物动力学欠佳的问题，新一代分子正通过优化连接子和结构裁剪来提高药物样性。