全球首个申报上市口服胰岛素未获批准，此前国外临床三期试验未到达主要终点

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蓝鲸新闻12月30日讯（记者屠俊）12月29日，国家药监局网站公布的药品通知件送达信息显示，合肥天汇生物科技有限公司（下称天汇生物）申请的重组人胰岛素肠溶胶囊（ORMD-0801）位于其中。一般而言，拿到药品通知件，有可能是药品上市申请“不予批准”，或者是企业因预判无法过审而主动撤回上市申请。

值得注意的是，该款胰岛素是全球首个申报上市的口服胰岛素制剂，最早于2023年4月在中国申报上市，用于治疗口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者。

根据天麦生物官网和天眼查信息显示，天麦生物创建于2010年，创始人为高小明。天麦生物是天汇生物的持股公司，直接持股比例为16.1614%，高小明也是天汇生物的法定代表人、董事长。

ORMD-0801是一款由以色列生物制药公司Oramed Pharmaceuticals Inc. （下称“Oramed公司”） 自主研发的核心产品。2015年，天麦生物和Oramed达成协议，天麦生物以5000万美元的总交易额，获得了ORMD-0801在中国（包括香港和澳门）的权益。

然而，2023年1月，Oramed公司宣布其口服胰岛素胶囊ORMD-0801治疗2型糖尿病（T2DM）的Ⅲ期临床试验（ORA-D-013-1研究）未达到主要终点和次要终点。不过，此后的2023年4月，天麦生物基于其在中国完成的III期临床试验，向药监局提交了ORMD-0801的上市申请。

蓝鲸新闻查阅Oramed公司官网信息显示，ORMD-0801针对糖尿病适应症目前处于临床三期阶段，而该药物还有一个适应症是NASH（非酒精性脂肪性肝炎）目前处于临床二期开发阶段；此外，该公司还有另一款药物ORMD 0901是一款口服GLP-1药物。

根据天麦生物2019年3月新闻稿，ORMD-0801获得中国国家药品监督管理局批准，即将展开中国地区临床试验。此外，在该新闻稿中，天麦生物董事长高小明说道“天麦生物已对整个口服胰岛素胶囊生产技术完成了引进、吸收与转化，进行了全产业链的技术整合，这包括整合了软胶囊制造、包衣、包装、放行检验等整个口服胰岛素生产技术。我们已经按照欧盟和中国GMP标准建造了两个车间——胶囊车间和SBTI车间，实现了口服胰岛素胶囊从原料到成品全过程的自主生产。”

可见彼时天麦生物对该款药物寄予厚望。

值得一提的是，由于ORMD-0801的中国区权益归属于天麦生物，国内的临床试验设计和国外有许多不同，据公开数据显示，包括剂量选择、评价时间、入组人群选择均有差异。而这也是该款药物颇具争议的主要原因，毕竟该款药物在国外临床并未成功。

技术路径方面，公开信息显示，ORMD-0801是Oramed利用其专有的口服递送技术平台PODTM开发的一款口服胰岛素胶囊，由肠溶包衣、蛋白酶抑制剂、吸收促进剂和胰岛素4部分组成。肠溶包衣对pH敏感，可避免胶囊在胃部被强酸环境破坏，从而使内容物在进入小肠之前保持完整；蛋白酶抑制剂可以减少胃肠道中的蛋白酶对胰岛素的降解；吸收促进剂可以增强小肠壁对胰岛素的吸收。

事实上，口服胰岛素的研发困难重重，包括诺和诺德、赛诺菲在内的多家胰岛素头部企业尝试研发又纷纷放弃。

2013年，坐拥全球胰岛素市场40%份额的诺和诺德，高调进军胰岛素口服药研发，投入36亿美元，计划在10年内推出产品。不过，由于这款多肽产品难以穿越的肠道屏障，生物利用度低，只会徒增产能压力，诺和诺德于3年后宣布叫停口服胰岛素业务，甚至直接砍掉了口服胰岛素的研发管线。

此外，辉瑞的吸入胰岛素Exubera于2006年获得美国食品和药品管理局（FDA）批准上市，但后来因为给药灵活性差，临床接受度低，产品在第二年就退市了。另一款吸入胰岛素——赛诺菲的Afrezz于2014年获FDA批准，不过由于该药物生物活性峰值较低，长期用药还有影响肺功能的风险，2016年也无奈退出市场。