“天然分子”的葫芦里，给慢病埋的什么药？

2022年年底，Flageship向其孵化企业Montai投资5000万美元，并任命Flagship CEO亲自下场“指挥”，Montai“天然分子给慢病做药”的概念在慢病治疗领域再掀高潮。

青霉素、吗啡、紫杉醇、喜树碱、青蒿素...古今中外，天然产物作为药物使用从来不是一件稀罕的事情，但为何Montai能够得到Flagship的支持，获得行业内关注的目光？

“剂量与毒性”、“化合物的协同作用”，这些困扰天然药物发展几个世纪的难题，Montai提出了新的解题思路。

Montai首先将研究的天然化合物锁定在“人用食源性分子”这一范畴，以确保化合物基本的低毒性和稳定代谢活性特点。接着，Montai搭建了全球首个人用分子生物活性图谱，旨在找到人类食物、中草药、膳食补充剂中已被发现的天然化合物与人体疾病之间的关系，直接解锁天然化合物与疾病之间的链接，充分考虑多分子或大分子在人体代谢中的协同作用。

Montai希望围绕安全性、代谢稳定性、疾病指向性等特点，拓开慢病药物发展的创新思路。Flagship首席执行官兼合伙人、Montai首席执行官Margo Georgiadis表示：“人体是复杂的，但当我们从一个基本安全的分子结构出发，问题的可解决性也得到提高。”

诺华“当家花旦”：“1+1>2”的心衰药

对于慢病药物治疗这一历史悠久的问题，还有一种不算小众的“解”：将两种活性分子进行有机组合，已达到增效减毒的协同效果。诺华在此基础上更进一步：将两个已知分子结合成一个具有专利保护的新分子实体，通过共晶带来的理化特性改变，进一步放大了两个活性组分间的协同效果。

2015年，诺华心衰药物Entresto（中文商品名：诺欣妥，sacubitril/valsartan）上市，上市之初就有分析文章称，这将是诺华历史上最好卖的药。从今年二月份刚刚公布的2022年财报来看，Entresto的确是诺华在全球市场中的“得力干将”。

图片来自：诺华2022年财报

Entresto是一种双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），由已上市高血压药物缬沙坦和一种脑啡肽酶抑制剂sacubitril组成。缬沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，sacubitril可阻断负责降血压的2种多肽的作用机制。

区别于联合用药，两种物质结合产生了新的药物分子与协同作用模式，在增强心脏保护神经内分泌系统（NP系统，钠尿肽系统）的同时，抑制RAAS系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等，以减少心脏衰竭。

图片来自：诺华2022年财报

因持续的临床需求，Entresto各个市场的销售额都得到了强劲增长，2022年全球收入46.44亿美元（+37%）。在美国，Entresto是首个获批用于治疗两种主要类型慢性心衰的药物，并且成为了HFrEF和大多数HFpEF患者的首选治疗方案。在中国，Entresto治疗HFrEF和高血压适应症均被纳入了医保目录。在日本，Entresto被用于慢性心衰和高血压，目前处于快速放量阶段。未来随着Entresto适应症在各国的推广，销售额有望进一步提升。

牛顿被苹果砸中，发现了地心引力，但苹果不是在砸中牛顿时才第一次做自由落地运动，所以牛顿有“Good Eye” 和“Good Mind”。诺华将Diovan与sacubitril结合从而设计发明了Entresto，也正是凭借着其对科学敏锐的“Good Eye 和Good Mind”。

而在中国，也有拥有“Good Eye 和Good Mind”的企业，例如君圣泰医药。

小檗碱+熊去氧胆酸，竟然形成单晶？

君圣泰医药的独特性在于，既同Montai一样选择以天然化合物为药物开发的基础，又实现了类似于诺华Entresto的通过将两种分子结合形成新实体的形式增强协同效果，并据此开发出了临床结果积极的慢病治疗药物。

相较于Entresto的共晶构型，君圣泰医药更进一步，将“小檗碱”与“熊去氧胆酸”两种天然分子通过离子键结合，形成了全新的分子实体HTD1801。小檗碱又名黄连素，是传统中药黄柏、黄连中的主要起效成分，目前临床批准用于治疗各种胃肠道感染，同时其对于糖脂代谢的调节潜力也得到了广泛的研究验证；熊去氧胆酸是传统中药熊胆中的主要起效成分，其通过增加胆汁酸分泌、改变胆汁成分等在临床上达到治疗胆结石、脂肪肝、各型肝炎、胆囊炎等肝胆疾病的效果。两项化合物均分别具有长久的人体药用历史，在疗效、安全性及耐受性等方面已经获得普遍认可。

HTD1801创新分子结构（图片来自：君圣泰医药）

HTD1801具有区别于盐酸小檗碱、熊去氧胆酸的理化特性，且PK、PD均展现出明显改善。基于创新分子表现出的多个差异化特点，美国FDA承认了HTD1801与原有两个天然分子简单联用的区别。君圣泰医药目前也已经在中、美、欧洲、亚洲等全球主要国家和地区获得了化合物的专利授权，并完成或正在进行11项全球临床研究。

HTD1801：肝胆病通吃，T2DM和NAFLD“一步到位”

前期研究结果提示， HTD1801可以激活肝脏的AMPK，能够综合性改善人体代谢。

HTD1801具有抗炎、抗氧化、降低纤维化、改善胰岛抵抗、调节肠道菌群等多方面的作用机制，因而可发挥改善糖脂代谢、降低体重、降低肝脂、改善肝功等多重作用，为患者带来综合性治疗获益。

基于此，君圣泰医药将该化合物的适应症选择面向了II型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、严重高甘油三酯血症（SHTG）、胆汁淤积性肝病（PSC/PBC等）、等慢性代谢性及消化系统疾病，并在全球展开了临床研究。

在中国，II型糖尿病患者超过1亿，其中超过55%患者伴随NAFLD，患者人数超过6000万，但目前市场上并没有批准治疗II型糖尿病合并NAFLD的药物。因此，区别于现有多种II型糖尿病药物，HTD1801面向的是伴随NAFLD的2型糖尿病这一巨大临床空白。针对该适应症的II期临床试验已经顺利完成，在降糖、减重、降血脂、降肝脂、降纤维化相关生物指标方面的临床表现积极，君圣泰医药预计在2023年启动III期临床试验。

NASH是一个开发难度很高的赛道，但随着药物理解的加强，武田制药、葛兰素史克、诺和诺德、吉利德等大型药企在持续发力，今年NASH领域也被期待出现首款上市药物。难得的是，君圣泰医药的NASH管线也是跑在世界前列的梯队，且已获得FDA快速通道认证。目前HTD1801针对NASH的IIa临床试验已经在美国完成，并达到主要临床终点和多个关键性的次要终点，安全性、耐受性良好，且已证明对目标患者具有综合性治疗获益潜力。接下来的IIb期临床试验已经在全球多中心同步启动，评估HTD1801对患有NASH合并T2DM或前驱型糖尿病的组织学改善程度。

在另一个全球无药的疾病领域——原发性硬化性胆管炎（PSC），是一种由多灶性胆管狭窄导致的胆汁淤积、肝内外炎症和纤维化，并逐渐导致肝硬化和肝功能衰竭的慢性疾病，欧洲肝病学会明确认定，PSC是威胁人类生命健康，肝病领域最大未满足临床需求之一。HTD1801通过多重作用机制，对PSC表现出“肠-肝-胆”综合治疗效果，目前已获得美国FDA的孤儿药批准，且进入快速通道资质，其II期临床试验已经成功达到临床终点。

围绕HTD1801在代谢慢性疾病中表现出的有效作用机制，君圣泰医药还将适应症拓展至严重高甘油三酯血症（SHTG）。临床前数据显示出HTD1801有效的代谢指标降低效果，刚刚到达终点的I期临床试验结果也证明了其在SHTG强有力的开发价值。

天然分子协同作用与慢病机制“如出一辙”

君圣泰医药仅通过发现HTD1801一项创新分子，便已经开拓出多项面对代谢综合征患者群体综合性临床需求的药物管线。如果说这是一种“缘分”，那么君圣泰医药与HTD1801的“缘”，应该起于其对患者临床需求的高度关注，代谢和消化系统慢性疾病的机制相关联，天然分子的协同作用正好契合慢病的治疗。

他们通过利用天然药物成分之间的协同作用发挥药效，这种分子间的多机制联用能够实现对人体全身系统的调节，从而达到治疗的效果。虽然在实际治疗过程中，具体的药效、药代、毒性等问题是复杂且具有挑战的，但通过“多机制联用调节人体系统”的这一概念对慢性疾病治疗来说是十分契合且值得尝试的。

其最主要的原因在于，慢性疾病通常是由于体内代谢系统长期失衡导致协同紊乱。而找到能够协同作用于受损系统的药物，天然分子的多机制联用或将是一把“金钥匙”。

其实，全球范围内已经有不少创新药企看到了慢病的发病机制与中药等天然分子多机制联用的契合，积极探索及优化药物的代谢和毒性，以实现综合药效和获益。

“条条大路通罗马，天然分子通慢病”

在Flagship对Montai的投资后，天然分子给慢病做药又打开了“知识图谱”这条新路。通过直接链接天然化合物与慢病之间的关系，虽然能够降低对天然分子结构上的探索，但数据的有效积累也的确是一个耗费时间和算力的过程。

如诺华、君圣泰医药通过两个分子构建形成一个新的分子并产生良好的临床效果，是一件十分难得的事情，但这种全新的思路也的确值得坚持和持续探索。

不管怎样，慢性疾病产生的巨大未满足临床需求始终需要新的思路去“破题”，技术手段可以多样，但“天然分子的多机制联用”的确值得期待。