STSP-0601注射液针对血友病患者的研究成果具有积极治疗

Journal of Thrombosis and Haemostasis (JTH)是国际血栓与止血学会（ISTH）的官方期刊，致力于促进与血栓形成、出血性疾病和血管生物学相关的重要医学问题发展。其发表内容包括高质量的原创研究报告，前沿的学科综述，简要报告，案例报告，特邀评论，论坛文章，通讯，以及昭示领域内基础和临床贡献的公告等。

在此前一篇题目为《蝰蛇毒液：从血友病的诊断到血友病的旁路治疗药物》文章中，作者对舒泰神正在研发的血友病治疗药物STSP-0601注射液进行了重点介绍，并对STSP-0601注射液的I期临床研究结果给予了积极肯定。

JTH杂志封面

毒蛇衍生药物

毒蛇产生各种各样的有毒成分，使猎物失去行动能力，并抵御捕食者。毒素主要是肽和蛋白质，它们已经进化成对实现特定毒性(例如心脏毒性，神经毒性和凝血毒性)的基本生物过程具有高效能。鉴于其高度的特异性和生物活性，蛇毒毒素是许多生物医学应用的基础，包括诊断工具和治疗方法。到目前为止，已有6种蛇毒衍生药物被批准用于临床。尽管大多数是人工合成的毒素类似物，但是科博肽和巴曲酶是直接从蛇毒中提纯出来的毒素。科博肽是肌肉烟碱乙酰胆碱受体 α1亚基的特异性配体，具有较强的镇痛作用，可抑制各种类型的慢性疼痛。巴曲酶被用作治疗血管疾病的抗凝剂，如急性缺血性中风等。此外，诊断试验利用巴曲酶(间接)评估凝血酶抑制剂或纤维蛋白原浓度和/或功能的存在。

毒蛇衍生药物中的FX激活剂

FX (a)是凝血毒素的一个常见靶点，通过激活 FX 酶原变为FXa 来促进凝血，或者通过抑制 FXa 来抑制凝血。当 FXa 组装成凝血酶原复合物时，它直接负责凝血酶的形成。干扰 FXa 功能可以有效干扰止血。

最有效和研究最充分的FX激活剂是 RVV-X，这是一种从蝰蛇(圆斑蝰蛇)和东方蝰蛇(圆斑蝰)的毒液中纯化的金属蛋白酶。RVV-X 经常用于凝血诊断，如稀释蝰蛇毒时间试验用于检测狼疮抗凝物和显色 FXa 测定以确定 FXa 活性。

基于RVV-X具有很强的FX激活能力，舒泰神公司采用先进工艺从圆斑蝰蛇中提取出了RVV-X进行新药开发，药物名称为STSP-0601注射液，目前已经完成了一系列临床前和临床研究，临床前和1期临床试验结果已经发表在JTH杂志上

对舒泰神发表的关于STSP-0601注射液的临床前和I期临床数据，该文章进行了重点介绍和积极评价：

血友病A和B代表由FVIII和FIX的因子部分或完全缺乏引起的两种罕见的遗传性出血病症。对于严重血友病（定义为残余凝血因子活性＜0.01 IU/mL），建议采用预防性治疗以防治自发性出血和随后的肌肉以及关节损伤。不幸的是，相当一部分血友病患者产生了针对输注替代凝血因子的中和抗体。这对血友病患者的治疗、预后和心理社会负担有重大影响。特别是在有高滴度抗体的患者中，需要使用旁路制剂，如活化的凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）或重组 FVII 来处理出血。然而，这些药物的疗效比凝血因子替代疗法更难预测，而且它们的治疗效果无法监测。为了克服免疫原性问题和促进血友病 A 的管理，艾美赛珠单抗(Emicizumab)最近被引入作为一个有吸引力的替代因子使用。艾美赛珠作为能够结合FIXa 和 FX的双特异性抗体，能够预防性治疗伴或不伴抑制物的血友病患者。虽然 A 型血友病的治疗领域随着这种药物的引入已经有了显著的进展，但仍然存在一些问题。首先，因子替代仍然适用于管理突破性出血或使手术得以开展，使患者暴露于产生抑制物的风险之下。在产生抑制物的病例中，同时使用活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）是被禁止的，因为在注册临床研究中报道会有血栓性微血管病的风险。最后，艾美赛珠单抗(Emicizumab) 的高成本限制了它的使用，特别是在发展中国家，那里有70% 的血友病患者。在血友病 B 患者中，艾美赛珠单抗是无效的，因子替代疗法仍然是目前唯一可用的治疗选择。

图 RVV-X 的诊断和潜在的治疗应用

（图片说明：RVV-X用于诊断性凝血测定。在出版物中（Liu W, Xue F, Fu R, Ding B, Li M, Sun T, Chen Y, Liu X, Ju M, Dai X, Wu Q, Zhou Z, Yu J, Wang X, Zhu Q, Zhou H, Yang R,Zhang L. Preclinical studies of a factor X activator and a phase 1 trial for hemophilia patients with inhibitors. J Thromb Haemost. 2023;21:1453–65.）RVV-X在治疗中的应用即应用抑制剂治疗血友病的研究。）

由于上述这些原因，探索适用于血友病A 和 B 的非替代治疗策略仍然是至关重要的。在这方面，评估 STSP-0601的第一阶段研究的结果是非常有希望的。在这项研究的第一部分，16名伴有抑制物的血友病患者接受 STSP-0601的剂量递增研究。结果表明，该药物能增加凝血酶的产生，缩短活化的部分凝血活酶时间(APTT) ，且呈剂量依赖性。在临床研究的第二部分，7名伴有抑制剂的血友病患者以4小时的间隔接受多剂量的药物，剂量的选择基于从研究的第一部分研究确定的凝血酶产生和 APTT 参数的疗效。重复输注4次后，APTT 和内源性凝血酶的改善达到平台。接受治疗的病人没有出现严重的不良反应，特别是没有出现血栓/栓塞并发症或弥散性血管内凝血。因此，STSP-0601有可能恢复伴有抑制物的血友病 A 和 B 患者的止血功能。

文章总结到：使用蛇毒衍生的RVV-X激活FX，是绕过抑制剂并恢复血友病A和B止血能力的一种有希望的策略。目前舒泰神的研发成果鼓励进一步研究这一策略。

原文链接：Https://doi.org/10.1016/j.jtha.2023.02.026