全人源抗体缘何成为抗体发展新趋势？

人类对抗体最早的认知距今已经有100多年的时间。19世纪80年代后期，科学家们在研究病原菌的过程中，发现在感染者的血清中有“杀菌素”，这也是人类最早对抗体的认知。

1891年，德国医学家冯·贝林首次成功地用羊的血清治愈了一例白喉患儿，为人类征服白喉这种疾病迈出了十分重要的一步，其实这就属于抗体疗法。

图：呼吸道传染病白喉（图片来自网络）

全人源抗体有突出优势

“不同的物种之间，之所以难以进行器官或者肢体的移植，一个重要的原因就是难以有效避免排异反应。”杨占秋说，抗体疗法也存在这样的问题。譬如鼠源抗体能够被人体免疫系统识别，引起人抗鼠抗体反应，使得单抗药物疗效减弱，并且引起严重的不良反应。

随着医学技术的发展，人类对抗体的认知变得越来越深入，并且开始掌握制造抗体的一些方法，鼠源抗体、人鼠嵌合抗体、人源化改造抗体、全人源抗体就是这样一步步发展起来的，从鼠源抗体到全人源抗体的发展之路也是减轻、甚至避免排异反应的一种发展之路，现在的全人源抗体疗法也被认为是最先进的治疗思路之一。

一般而言，嵌合抗体的70%成分都是人成分，人源化抗体人源化程度可达95%，而全人源抗体组成抗体的氨基酸序列100%来自人类，这种人源程度的不同也决定了抗体效果的不同。全人源抗体因为全都来自人类自身，因此排异反应最低，安全性最好。

图：抗源比较（图片来自网络）

所谓全人源单抗，就是基因来源 100 ％都是人源的。不过，事实上全人源单抗也是在小鼠身上产生的，通过把产生抗体相关的人类基因转移到小鼠，此后小鼠体内的抗体结构可以跟人类抗体结构一样。所以全人源抗体并不是直接用人体细胞制作的抗体，只是抗体结构100％按照人类基因编码而成。

全人源化抗体的轻链和重链都来源于人，是治疗性抗体的发展趋势。目前针对全人源化抗体的构建和优化技术有抗体库筛选技术，如链置换、基因工程小鼠制备全人源化抗体。比较成熟的抗体库筛选技术有：噬菌体抗体库、合成抗体库和核糖体展示技术。
抗体组技术是在基因组学和蛋白组学基础上，结合杂交瘤技术及基因工程抗体技术，经过抗体靶标高通量筛选、建立大规模抗体库，最终走向应用。相比传统的单克隆抗体技术相比，抗体库技术，具有库容量大、可筛选种类多、更易获得针对特定抗原表位的高活性单克隆抗体等无以替代的优势。同时抗体库技术在筛选过程中，更为省时、省力、高效、经济。
小鼠目前依然是最容易进行免疫和其后续进行基因工程操作的动物品种，然而通过小鼠抗体库获得的依然是鼠抗体V区基因，想使其安全用于临床，还必须进行后续的人源化改造。近两年发展的全人抗体的转基因小鼠技术，使得我们可以通过转有全套人抗体基因的转基因小鼠来制备人的免疫抗体库，并从中直接筛选具有治疗价值全人的抗体V区基因，无需人源化的改造。

从1986年算起，美国FDA批准了第一款单抗药物，活性成分muromonab-CD3 （通用名Orthoclone OKT3,1986-2010）。最早由Janssen-Cilag公司开发，生产和销售，是唯一一个获批上市的鼠源单抗药物。其作为免疫抑制剂主要用于抑制器官移植时的排斥反应。因该药开发时间较早，也是唯一一个没有按照WHO单抗命名规则命名的单抗药物。由于该药副作用严重，同时受后续上市类似药冲击，导致市场日益萎缩，生产商于2010年对其进行退市处理（市场流通日期截止为2011年07月30日）。从Orthoclone OKT3上市到今天，抗体制备技术发生了显著变化。时下的抗体药物，特异性高，副作用小，如此才能满足市场需求。

信息显示，到2019年2月欧美FDA批准上市28个抗体药物中只有1个鼠源抗体，1个嵌合抗体，但是却有13个人源化抗体，13个全人源抗体，所以从抗体药物发展趋势看，人源化抗体和全人源抗体已经成为主流，而全人源抗体因为突出的优势在未来将处于更为突出的地位。

STSA-1002

舒泰神研发的STSA-1002 注射液是以补体蛋白分子之 C5a 为靶点的重组抗人 C5a IgG1 全人源单克隆抗体，通过特异性结合过敏毒素 C5a，使 C5a 丧失结合受体的能力，阻断 C5a 诱导的生物学功能，如中性粒细胞趋化、脱颗粒和氧呼吸爆发等，同时不影响 C5 裂解及膜攻击复合物（MAC）的形成，保留补体系统的溶菌、杀菌功能，从而达到治疗病毒（SARS-CoV-2） 导致的严重肺炎、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征等。STSA-1002 注射液由公司自主研发，发明专利已在国内和国际进行申请。公司于 2021 年 06 月向美国食品药品监督管理局（FDA）提交 STSA-1002 注射液用于治疗重型 COVID-19 的临床试验申请，于 2021 年 07 月获准开展临床试验,并于 2021 年 09月在美国 Altasciences Clinical Kansas 研究中心完成 I期临床试验（FDA）的首例受试者给药；公司于 2021 年 08 月就同一适应症向中国国家药品监督管理局提交临床试验申请，并于 2021 年 09 月取得临床试验通知书。STSA-1002 注射液项目是公司首个实现中美双报双批的项目，标志着公司研发能力的国际化更进一步。

2022年1月，STSA-1002 注射液在北京大学人民医院完成 I 期临床试验（国内）的首例受试者给药。

来源：舒泰神公众号