AAV新疗法获批背后——解读FDA审批关键点

随着国内创新药研发实力的快速提升，我国药物创新性和研发效率的优势受到全球认可，新药“出海”对于企业而言势在必行。当前，中美双报、国际多中心临床试验越发普遍，对于创新药企来说，中国创新药接受国际化市场检验的格局已经形成，而美国FDA认证是我国药企参与国际竞争绕不开的关键环节：

FDA的前世今生

1938 年《联邦食品、药品和化妆品法案》（The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act，简称FD&C）：FD&C 法案彻底改革了公共卫生系统。除其他条款外，该法还授权 FDA 要求提供新药的安全性证据、发布食品标准以及进行工厂检查。

•1962 年的 《Kefauver-Harris 修正案》（The Kefauver-Harris Amendments）受到欧洲沙利度胺（thalidomide）悲剧，以及 FDA 阻止该药物在美国上市的警惕（Thalidomide未能得到FDA的审批授权在美国上市）的启发，加强了药物安全规则，并要求制造商证明其药物的有效性。

•1976 年的《医疗器械修正案》（Medical Device Amendments）是在美国参议院发现有缺陷的医疗器械导致 1万人受伤，包括 731 人死亡之后发布的。该法律将安全和有效性保障措施应用于新设备。

•《家庭吸烟预防和烟草控制法》（The Family Smoking Prevention and Tobacco Control Act，简称为《烟草控制法，Tobacco Control Act》）于 2009 年颁布，授权 FDA 监管烟草产品的制造、分销和营销。

如今，FDA 每年监管价值 1 万亿美元的产品。它监管所有引入州际贸易或在州际贸易中出售的食品和食品成分，但肉类、家禽和一些鸡蛋和鲶鱼（由美国农业部监管）除外；确保所有药物、生物制品（包括血液、疫苗以及细胞和基因治疗产品）、医疗器械以及动物药物和饲料的安全性和有效性；并确保产生辐射的化妆品、医疗和消费品不会造成伤害。

基因新药SRP-9001 背后

长达9小时的问询

就在不久前，在经过长达9个小时的数据展示、问询、讨论后，FDA的细胞、组织和基因疗法顾问委员会CTGTAC勉强建议FDA通过Sarepta Therapeutics杜氏肌营养不良症 (DMD) 基因治疗药物 SRP-9001 的加速审批，其中八位专家顾问投票赞成该疗法，六位反对。

SRP‑9001 药物是一种非复制的重组 AAV，包含一个截短型抗肌萎缩蛋白基因，该基因受MHCK7 启动子/增强子的控制，能够优先在心肌和骨骼肌中的表达。病毒血清型为恒河猴 74 型 (rAAVrh74) ，是非人类灵长类动物来源的，预期可以降低患者对载体具有预存抗体的可能性（大约 13.9‑15% 的目标人群中存在针对 AAVrh74 的抗体）。

抗肌萎缩蛋白是一种排列在肌肉细胞膜内部的蛋白质，它充当细胞外基质和细胞内细胞骨架之间的纽带。抗肌萎缩蛋白由 24 个重复序列组成（在下图中用 R 表示），他们可以像弹簧一样卷曲和展开以响应机械应变，保护相对脆弱的肌膜。

抗肌萎缩蛋白的功能依赖于几个关键区域，这些区域可以将抗肌萎缩蛋白定位到肌膜并将其锚定到细胞内：肌动蛋白结合域ABD与作为细胞骨架一部分的肌动蛋白结合；重复域 R 1- R3 、 R 10 - R12有助于结合抗肌萎缩蛋白相关复合物，该复合物将抗肌萎缩蛋白连接到细胞外基质；灵活的铰链区可以让抗肌萎缩蛋白在这些重要的连接之间加以柔性的缓冲。

尽管抗肌萎缩蛋白被认为是一种大蛋白，但其只要表达出了这些关键锚定点，即使删除了部分的重复区域也可以保持一定的功能。例如许多轻症的DMD患者，就是因为能够部分表达具有一定功能的DMD蛋白，从而获得了较好的生理水平。SRP-9001就是受到这点的启发，设计出的截短型的DMD蛋白，其中包含了肌动蛋白结合域区域ABD、完整的肌膜结合区域 R1‑R3、富含半胱氨酸的区域CR以及柔性的铰链H1、H2 和 H4。

SRP-9001的疗效优势

Sarepta的SRP-9001的1/2期临床试验中有四名患有DMD的4-6岁男孩接受了SRP-9001的单次静脉输注。

这些男孩接受治疗后的运动功能和行走能力获得了明显改善。与研究开始时相比，给药后四年的患者NSAA评分（运动功能的标准化测量）平均提高了7分，从20.5分提高到27.5分。这与典型的DMD进展形成鲜明对比，在DMD中，NSAA分数通常从6岁开始随时间下降。

在治疗后的四年中，这四个男孩的其他运动功能指标也普遍得到了改善。男孩爬楼梯的能力受到了特别强烈的影响，提高了大约60％。根据俄亥俄州全国儿童医院研究员Jerry Mendel医学博士提出的研究结果，这可能是因为这种治疗有助于增强臀部肌肉，而臀部肌肉在DMD早期通常受到特别严重的打击。

将这四名患者的数据与没有接受基因治疗的DMD患者的外部数据进行比较。在四年时间里，外部组的NSAA分数下降了超过三个百分点。到四年结束时，两组之间的差异超过了九个百分点。研究人员在他们的报告中写道，这种差异“远远超过了临床意义差异的阈值”。现在已经进行了五年随访的两名患者继续表现出运动功能的持续改善。

FDA的关注焦点

FDA提出的担忧是，该试验是迄今为止进行的唯一一项随机、安慰剂对照的基因治疗研究。虽然受试者运动功能相关评分有改善，但是通过DMD的通用功能评定量表评估后接受治疗的患者和安慰剂之间的功能运动能力没有统计学上的显著变化。

Sarepta（原研药公司）认为，接受治疗的患者在所有时间点都有更高的分数，但FDA认为这些数字在不确定的范围内，“这也表现为甚至没有统计学意义的趋势。”

Sarepta指出，事后分析表明，结果因年龄而异。然而，与安慰剂相比，4-5岁接受治疗的患者表现出改善，而6-7岁患者的功能评分比安慰剂差。Sarepta使用自然史研究中的外部控制组来证明在该公司迄今为止的研究中，治疗和未治疗患者之间有更大的益处。但是美国食品和药物管理局周五表示，自然历史数据“很难解释”。

同时该DMD疗法仅治疗一部分具有特定基因突变的患者，这也是大部分FDA委员会成员反对加速批准的原因。

除此之外，该疗法的安全性虽然出色，但是目前出现的两种副作用：呕吐和肝脏损伤都达到了需要住院治疗的程度。而传统的糖皮质激素治疗会产生患者生长发育延迟、增加患白内障、骨钙流失、体重增加等风险。

而同样根据FDA的说法，“所提交的数据表明，在4~5岁的DMD患者中，根据临床试验的纳入标准，这一替代终点(Elevidys微型抗肌萎缩蛋白的表达)的增加可能合理地预测临床获益，这些患者事先没有显著的抗AAV rh74载体抗体滴度或有其他禁忌证。”

虽然有着一定用药局限，SRP‑9001的获批依然标志着DMD治疗领域的重大进展，从此，医护人员可以为DMD患者提供针对疾病根本成因的治疗方法，而不仅仅是控制症状。而有为SRP‑9001原研药企的小核酸药物龙头Sarepta Therapeutics 2022 年全年的净产品收入为8.433亿美元(约为57亿人民币)，同比增长38%。

作为基因缺陷导致的疾病，能针对病因做出精确治疗当然是最好的方法，但是由于技术限制和研究阻碍，此前没有针对DMD的有效基因治疗出现，而市面上已有的治疗方法都只能限制于缓解疾病症状，真正有效的药物位置仍然是空缺的，在FDA审批严谨性的背后我们也看到罕见病药物紧缺现状背后患者用药的迫切需求。

我国企业的研发实力正在获得国际认可，为中国新药进入海外市场确立了标杆。我们也要通过国外新药获批案例学习先进经验，提高自身研发水平，从FDA已有审批案例中获取信息，提高自身审批能力，从而为全球患者提高更多更好的用药选择。