发现两个Hippo信号模块协调肝脏大小和肿瘤发生

Hippo通路是器官大小和肿瘤发生的中心调节因子，通常被描述为激酶级联，近年来越来越多的调节蛋白和适配器蛋白与其调控密切相关。

2023年3月15日，复旦大学余发星团队在EMBO Journal 上在线发表题为“Two Hippo signaling modules orchestrate liver size and tumorigenesis”的研究论文，该研究提出了两个Hippo信号模块，MST1/2-SAV1-WWC1-3 (HPO1)和MAP4K1-7-NF2 (HPO2)，共同调节LATS1/2激酶和YAP/TAZ转录共激活因子的活性。在小鼠肝脏中，HPO1或HPO2模块的遗传失活导致YAP/TAZ的部分激活、胆管增生和肝细胞癌(HCC)。相反，HPO1和HPO2模块的失活导致YAP/TAZ完全激活，肝内胆管癌(iCCA)迅速发展，并早期致死。

有趣的是，HPO1在调节器官大小方面起着主要作用。HPO1失活导致整个肝脏YAP/TAZ的同质激活和细胞增殖，导致肝脏大小成比例快速增加。总之，该研究重建了Hippo信号网络的顺序，并表明LATS1/2和YAP/TAZ活性受到HPO1和HPO2模块的微调，从而导致不同的细胞命运、器官大小变化和肿瘤发生轨迹。

Hippo信号通路参与了器官大小、再生和肿瘤发生的调节，通常被描述为激酶级联，其中哺乳动物STE20样蛋白激酶(MST1/2, Hippo激酶)和丝裂原激活的蛋白激酶激酶激酶(MAP4K1-7)磷酸化并激活大型肿瘤抑制激酶(LATS1/2)。LATS1/2依次磷酸化和失活Yes相关蛋白(YAP)和PDZ结合基序(TAZ，或WWTR1)的转录共激活子。此外，一些支架或适配器蛋白，如萨尔瓦多同源物1 (SAV1)， WW和C2结构域包含蛋白(WWC1-3)， MOB激酶激活物1 (MOB1A/B)和神经纤维蛋白2 (NF2或Merlin)，都参与了Hippo信号转导。目前已经使用基因工程小鼠模型对Hippo通路的生理和病理功能进行了广泛的研究。在小鼠肝脏中转基因表达Yap可导致肝脏体积可逆地增大4倍。然而，Hippo途径中各种基因的缺失会产生显著不同的表型，包括器官大小的变化和肝脏肿瘤亚型。例如，Mst1/2双敲除(KO)导致肝脏体积增大和肝细胞癌(HCC)的发展或HCC和肝内胆管癌(iCCA)的混合。Nf2、Sav1或Wwc1/2 KO对肝脏大小和肿瘤发生的影响较弱。值得注意的是，Lats1/2双KO导致围产期死亡，但对肝脏大小没有显著影响。然而该基因缺失导致的巨大表型差异无法用当前的Hippo通路模型进行有效解释。MST1/2和MAP4K1-7以冗余的方式磷酸化LATS1/2的疏水基序，这对LATS1/2的激活至关重要。此外，MST1/2和MAP4K1-7分别在Thr35位点磷酸化MOB1 (T35)和在Ser13位点磷酸化NF2 (S13)。这些发现表明MST1/2和MAP4K1-7具有重叠和专用的底物。在Hippo通路中，LATS1/2通过整合上游多种信号并限制YAP/TAZ的致癌活性而发挥中心枢纽的作用，但目前尚不清楚MST1/2和MAP4K1-7如何精确调控LATS1/2活性。分子间磷酸化可能由支架蛋白如SAV1、NF2和WWC蛋白介导，但与SAV1、NF2和WWC蛋白相关的分子机制尚不完全清楚。此外，Kibra和Merlin都能以冗余的方式将SAV招募到果蝇的上皮细胞膜上。NF2和SAV1也被证明分别将LATS1/2和MST1/2招募到质膜上，以促进LATS1/2的磷酸化和MST1/2的激活。因此，要了解信号是如何通过LATS1/2整合来调节器官大小和肿瘤发生的，有必要进一步研究核心Hippo信号通路的分子结构。该研究重建了Hippo信号网络的顺序，并表明LATS1/2和YAP/TAZ活性受到HPO1和HPO2模块的微调，从而导致不同的细胞命运、器官大小变化和肿瘤发生轨迹。

MST1/2-SAV1-WWC1-3 (HPO1)和MAP4K1-7-NF2 (HPO2)分别调节YAP/TAZ的活性及其在肝脏中的功能（图源自EMBO Journal 
参考信息：https://doi.org/10.15252/embj.2022112126