STTT | 发现漫大B细胞淋巴瘤CAR-T疗效的潜在分子决

尽管嵌合抗原受体(CAR) T细胞已成为复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的重要治疗选择，但超过60%的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者接受CAR-T细胞疗法治疗后未能获得持久的反应。2023年10月25日，中国人民解放军总医院韩为东及王瑶共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Characteristics of premanufacture CD8+T cells determine CAR-T efficacy in patients with diffuse large B-cell lymphoma”的研究论文，该研究发现预制CD8+T细胞的特性决定了弥漫大B细胞淋巴瘤患者CAR-T的疗效。该研究对来自DLBCL患者的CAR-T细胞产品和预制造T细胞进行了大量RNA-Seq、单细胞RNA-Seq和配对T细胞受体测序。具有更高比例和增强的CAR-T细胞产品激活能力的CD8+干细胞样记忆T细胞群是实现持久临床反应的关键。通过分析自体衍生的预制造T细胞，数据表明，预制造T细胞的细胞和分子特征的异质性导致了CAR-T细胞治疗DLBCL后疗效的差异。CAR-T细胞在不同临床结果的患者中抗肿瘤疗效的差异似乎是由于CCR7基因表达的缺失，加上来自分子反应较差的患者的单采T细胞中CD8+ naïve-T细胞群中活化和抑制相关基因的表达增加。这些发现显著地促进了人们对预制T细胞功能的潜在分子决定因素的理解。

DLBCL是一种常见的侵袭性血液恶性肿瘤，约60%的患者在最初的蒽环类药物和含利妥昔单抗的治疗方案后达到完全缓解(CR)。然而，在复发/难治性DLBCL (r/rDLBCL)患者中，达到1年生存率的患者比例不到30%。尽管自体抗CD19 CAR-T细胞疗法在治疗大B细胞淋巴瘤方面非常有效，但只有不到一半的r/rDLBCL患者达到1年以上的缓解。在一项针对809例接受市售抗CD19 CAR-T细胞治疗的患者的回顾性研究中，最佳总缓解率/完全缓解率(ORR/CRR)为66-80%/42-66%，CAR-T细胞输注后的中位总生存期(OS)为19.0个月，中位无进展生存期(PFS)仅为5.6个月。确定导致治疗耐药的因素以及如何通过设计创新的CAR-T细胞来克服这些因素一直是近年来该领域研究的主要焦点。

CD19抗原表达的缺失或突变是B细胞恶性肿瘤中CAR-T细胞抵抗和复发的共同机制。同时靶向两种抗原的CAR-T细胞设计已被证明可以降低由于靶向单一抗原的CAR-T细胞输注后抗原丢失而导致的疾病复发率。先前，筛选了CD19和CD20串联CAR-T细胞(TanCAR7 T细胞)，并提供了它们治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(r/rNHL)疗效的证据。在一项研究中，87名接受TanCAR7 T细胞治疗的r/rNHL患者的中位PFS为23.5个月。相比之下，在DLBCL中，串联CAR-T细胞的持久性和有效性似乎超过了anti-CD19 CAR-T细胞。然而，仍有超过四分之一的患者未达到临床客观缓解，约30%达到临床缓解的患者在一年内出现疾病复发。抗原丢失可以解释一些复发，但并非所有复发患者都是抗原阴性疾病，这表明可能有其他因素导致耐药性。

CAR-T细胞产物多因素与CAR-T细胞治疗DLBCL疗效的相关性分析（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

一些临床数据表明，CAR-T细胞在体内可检测的扩增水平和存在时间与治疗效果和完全缓解率呈正相关，并且细胞输注后快速完全缓解的患者复发率低。强健的CAR-T细胞体内植入和扩增是诱导抗肿瘤疗效的先决条件。来自一些研究的证据表明，注入CAR-T细胞缺乏具有中枢记忆表型的细胞比例，并且在体内维持肿瘤细胞长期靶向的能力较差。此外，接受没有记忆细胞群的CAR-T细胞输注的患者往往有更高的复发率。因此，影响CAR-T细胞治疗效果的一个重要因素是分离-T细胞与CAR-T细胞的差异。然而，这种相关性尚未在接受CAR-T细胞治疗的DLBCL患者中进行研究。需要进一步确定与CAR-T细胞治疗后DLBCL进展风险增加相关的因素，以实现早期和潜在的更有效的治疗干预。

综上所述，CAR-T细胞中CD8+ TSCM的含量和功能是患者能否获得长期缓解的重要因素，而初始CD8+ naïve T细胞的损伤可能决定了CAR-T细胞的治疗耐药性。尽管对CAR-T治疗的反应仍然很复杂，但CAR-T细胞中的CD8+ TSCM是减少治疗抵抗和增加对CAR-T细胞治疗反应性的一个难题，CAR-T细胞功能可以改善，CAR-T细胞的功能可以通过收集更好的T细胞来源(例如，在疾病诊断的早期阶段收集T细胞，或细胞筛选)来减少CAR-T细胞的治疗抵抗。这些数据为CAR-T细胞治疗在DLBCL患者中疗效变异性的细胞和分子基础提供了新的见解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01659-2