发现脯氨酸摄取促进淋巴组织诱导细胞的活化，以维持肠道稳态

代谢调节是先天淋巴细胞正常运作不可或缺的一部分，但其潜在机制仍然难以捉摸。

2023年10月19日，北京大学钟超团队在Nature Metabolism（IF=21）在线发表题为“Proline uptake promotes activation of lymphoid tissue inducer cells to maintain gut homeostasis”的研究论文，该研究发现通过饮食限制或淋巴组织诱导剂（LTi）细胞中脯氨酸转运蛋白Slc6a7的缺失，破坏外源性脯氨酸摄取，损害LTi活化并加重右旋糖酐硫酸钠诱导的小鼠结肠炎。

通过综合转录组学和代谢组学分析，该研究分析了各种先天淋巴细胞亚群的代谢特征，并揭示了LTi细胞中脯氨酸代谢的显著富集。从机制上讲，有缺陷的脯氨酸摄取会减少活性氧的产生，而活性氧以前已知可促进LTi活化。此外，缺乏Slc6a7的LTi细胞显示Cebpb和Kdm6b的下调，导致白细胞介素-22的转录和表观遗传调控受损。此外，该研究揭示了补充脯氨酸在缓解结肠炎方面的治疗潜力。因此，这些发现揭示了脯氨酸在促进LTi激活并最终导致肠道稳态中的作用。

炎症性肠病(IBD)正在成为一个紧迫的公共卫生问题，特别是在工业化社会。它的发病率与肠道免疫平衡失调有关，这是由遗传和环境因素引起的。因此，针对IBD易感基因、微生物生态失调和代谢紊乱的多种治疗方法已经被开发出来。近年来，营养物质在控制免疫反应中的作用越来越受到重视。此外，肠内营养治疗(ENT)是研究最多的IBD饮食治疗方法，特别是针对年轻患者。特别是，元素饮食，包括游离氨基酸而不是完整的蛋白质或肽，以减少肠道内的肠道抗原负荷，被认为是活动性克罗恩病的有效主要治疗方法。然而，营养免疫调节仍然是一个新兴的研究领域。肠道内稳态的关键调节因子。这些细胞进一步分为三个功能不同的组，类似于CD4+辅助性T (TH)细胞亚群。第1组先天淋巴样细胞(ILC1s)表达T-bet并分泌干扰素-γ和肿瘤坏死因子。2组先天淋巴样细胞(ILC2s)高水平表达GATA3，产生白细胞介素(IL)-5、IL-13、IL-4和IL-9。最后，第3组先天淋巴样细胞(ILC3s)依赖于RORγt，主要产生IL-22，以及部分IL-17和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。ILC3s可进一步分为两个亚组-以表达C-C基元趋化因子受体6 (CCR6)为标志的LTi细胞和通常表达天然细胞毒性受体(NCR)的其他ILC3s。它们表现出冗余的功能，但在发育过程中是不同的。ILC3s是肠道中最丰富的ILC亚群，特别是在回肠和结肠中。它们是IL-22的主要来源，主要通过这一标志性细胞因子参与调节肠道稳态。IL-22作用于上皮细胞，上皮细胞只表达IL-22受体。它们的结合促进肠道中粘蛋白和抗菌肽的表达。

外源性脯氨酸通过改变LTi的代谢、转录和表观遗传过程来促进肠道稳态（图源自Nature Metabolism ）与此一致的是，在人类和小鼠中，ILC3或IL-22的产生缺陷通常与肠道炎症的加重有关。在使用右旋糖酐硫酸钠(DSS)的IBD小鼠模型中，通过其主转录因子RORγt (Cd127Cre/+Rorcfl/fl)消耗ILC3s或用其中和抗体拮抗IL-22都会导致组织损伤加重和死亡率增加。因此，ILC3功能异常与IBD免疫发病的关系值得进一步探讨。多种因素参与调节ILC3的功能。ILC3主要通过刺激细胞因子IL-23和IL -1β被激活。它们诱导STAT3的磷酸化，然后STAT3易位到细胞核，通过直接结合其基因座促进IL-22的表达。此外，其他转录因子如RORγt、AhR、RARα、GATA3、T-bet和Runx3也参与调节ILC3的激活。如前所述，ILC3s的主要转录因子是RORγt，它是ILC3s发育和发挥功能不可或缺的转录因子。RORγt是一种核受体，在与来源于胆固醇的配体结合后获得转录因子活性。ILC3的另一个关键转录调节因子AhR也属于核受体家族。它被色氨酸代谢物的配体激活，使其核易位和IL-22结合成为可能。此外，视黄酸受体RARα也被报道促进ILC3激活。这些核受体及其在ILC3中的重要作用表明，ILC3的活化与其胞内代谢产物密切相关。此外，并且观察到在ILC3激活过程中有明显的代谢重组，其特征是糖酵解、脂肪酸合成和线粒体活性氧(ROS)的产生增强。总之，这些结果表明代谢调节应该在ILC3中发挥关键作用。原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-023-00908-6