Mol Cell |揭示人源线粒体ATP合成酶的结构

生物能量货币ATP是由F1Fo-ATP合成酶产生的。然而，ATP合成酶作用的分子机制尚不清楚。

2023年5月26日，南开大学贡红日、饶子和、上海科技大学高岩、广州实验室刘凤江共同通讯在Molecular Cell（IF=19）在线发表题为“Structure of the human ATP synthase”的研究论文，该研究利用冷冻电镜展示了人类ATP合成酶的三个主要旋转状态和一个亚状态的结构特征。这些结构揭示了当F1Fo-ATP合成酶的β亚基处于开放构象时ADP的释放发生，显示了ADP结合在合成过程中是如何协调的。F1和Fo“电机”对称性失配的调节是通过整个复合物的扭转挠曲，特别是γ亚基和c亚基的旋转子步来解决的。

水分子在入口和出口半通道中被识别，表明质子在这两个半通道中的转移是通过Grotthus机制进行的。临床相关的突变被映射到结构上，表明它们主要位于亚基-亚基界面，从而导致复合物的不稳定性。总之，该研究解析了人源ATP合成酶四种构象的高分辨率电镜结构，为其功能机制及相关疾病的理解和靶向药物的开发奠定了重要基础。

ATP合成酶嵌入线粒体内膜(IMM)提供了大量的细胞内ATP，是能量流通的普遍来源。这种酶在有氧呼吸下催化氧化磷酸化(OXPHOS)的最后一步富含能量的化合物、脂肪酸、碳水化合物和氨基酸的氧化，产生的电子沿着嵌入在IMM中的电子传递链(ETC)复合物(I-IV)穿梭到分子氧中，产生水并释放必要的能量，从而在IMM中产生质子动力(PMF)。ATP合成酶利用PMF通过旋转机制从ADP和无机磷酸盐(Pi)中产生ATP，这是以前在细菌、线粒体和叶绿体的F1Fo-ATP酶中观察到的一个常见过程。随着冷冻电镜(cryo-EM)技术的最新进展，对F1Fo-ATP酶的结构和机制的了解取得了巨大的飞跃。这些复合物的一系列结构已经被确定，包括来自细菌和叶绿体的完整的单体状态的F1Fo-ATP酶，以及来自各种线粒体的单体、二聚体或四聚体结构。哺乳动物线粒体中的F1Fo-ATP酶单体由可溶性F1头部结构域(亚基α3β3)， ATP合成位点和膜Fo结构域组成，Fo负责质子易位。这两个结构域由一个在F1区域内旋转的中心茎和一个固定的外围茎连接。人ATP合成酶的单个（单体）亚基组装由29个不同亚基的18条多肽链组成，总分子量为592 kDa。虽然许多物种ATP合成酶的结构和机制已被广泛研究，但迄今为止，对人类ATP合成酶的结构和机制知之甚少。

机理模式图（图源自Molecular Cell ）该研究生成了一个完整的模型，人体ATP复合体在三个主要的旋转状态和一个亚状态构成。这种结构促进了人们对其催化机制的理解，并为自然发生的突变体诱导的疾病提供了分子水平的见解。原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00324-6