示抗血管生成治疗产生抗性的新机理

代谢重编程与癌症抗血管生成治疗的耐药性有关。然而，其分子机制尚不清楚。

2023年9月4日，暨南大学叶文才、张冬梅、陈敏锋及中山大学夏良平共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为”ENO2-derived phosphoenolpyruvate functions as an endogenous inhibitor of HDAC1 and confers resistance to antiangiogenic therapy“的研究论文，该研究发现糖酵解酶烯醇化酶2 (ENO2)是结直肠癌(CRC)小鼠模型和人类参与者对抗血管生成治疗耐药的驱动因素。ENO2过表达诱导神经内分泌分化，促进结直肠癌的恶性行为，并使结直肠癌对抗血管生成药物脱敏。

在机制上，ENO2衍生的代谢物磷酸烯醇丙酮酸(PEP)选择性地抑制组蛋白去乙酰化酶1 (HDAC1)活性，从而增加β-catenin的乙酰化，激活结直肠癌中β-catenin通路。烯醇化酶抑制剂AP-III-a4或POMHEX抑制ENO2可在体外和耐药CRC异种移植肿瘤小鼠体内协同抗血管生成药物的疗效。总之，该研究结果表明，ENO2构成了CRC抗血管生成治疗耐药的有用的预测性生物标志物和治疗靶点，并揭示了PEP通过内源性HDAC1抑制剂在调节抗血管生成治疗耐药中的先前未定义的代谢独立作用。

抗血管生成药物如贝伐单抗（bevacizumab）和瑞非尼（regorafenib）已广泛应用于各种实体肿瘤的临床治疗，尤其是CRC。然而，很大一部分个体对抗血管生成治疗产生获得性耐药，导致预后差，治疗效果不理想。肿瘤对抗血管生成治疗的抵抗机制与许多方面有关，例如肿瘤细胞的恶性行为和信号转导的改变。然而，肿瘤中介导抗血管生成药物耐药的分子机制尚不清楚，也没有有效的治疗策略被批准用于抗血管生成药物耐药的癌症患者。ENO2也被称为神经元特异性烯醇化酶，通常在成熟神经元和神经元源性细胞中表达，是肿瘤中神经内分泌分化的常见标志物。在各种类型的肿瘤中，高水平的ENO2与侵袭性恶性行为和不良预后密切相关，如前列腺癌和小细胞肺癌。已经证实，ENO2表达升高和神经内分泌分化增强限制了癌症个体对各种抗癌治疗的反应性。例如，雄激素剥夺治疗诱导ENO2表达，进而诱导神经内分泌分化，导致前列腺癌获得性抵抗雄激素剥夺治疗。高血清ENO2水平预示着Merkel细胞癌对免疫治疗的不良反应。此外，ENO2抑制增加了BRAFV600E突变的CRC对vemurafenib的敏感性，并使胶质母细胞瘤对放疗和替莫唑胺敏感。然而，ENO2和ENO2相关的神经内分泌分化是否调节结直肠癌对抗血管生成治疗的耐药性在很大程度上是未知的。

文章模式图（图源自Nature Metabolism ）代谢重编程已被证明可介导多种类型癌症对抗血管生成治疗的抗性，这与葡萄糖和乳酸转运蛋白表达升高或与葡萄糖、脂质和氨基酸相关的代谢酶上调有关。新出现的证据表明，细胞内代谢物，包括延胡索酸和2-羟戊二酸，可以作为肿瘤代谢物，并通过各种机制，如表观遗传和翻译后修饰，促进癌细胞的恶性行为。然而，肿瘤代谢物介导的表观遗传和翻译后修饰在肿瘤抗血管生成治疗耐药性中的作用仍然很大程度上未知。此外，ENO2是一种糖酵解酶，在糖酵解过程中催化2-磷酸甘油酸转化为磷酸烯醇丙酮酸(PEP)。研究表明，PEP可以在抗肿瘤T细胞反应中作为代谢检查点，并在癌细胞中作为磷酸盐供体。然而，PEP是否作为内源性信号分子调节肿瘤的表观遗传和翻译后修饰尚不清楚。本研究推测PEP可能参与了ENO2介导的肿瘤细胞恶性行为和表型，而ENO2衍生PEP介导抗血管生成治疗耐药的机制有待进一步研究。该研究发现高水平的ENO2表达和ENO2相关的神经内分泌分化与结直肠癌抗血管生成治疗的耐药性有关。值得注意的是，ENO2衍生的PEP可导致CRC中ENO2介导的抗血管生成治疗耐药性，PEP通过选择性抑制组蛋白去乙酰化酶1 (HDAC1)活性增强β-catenin Lys49乙酰化。总之，该研究结果表明，ENO2在结直肠癌的抗血管生成治疗耐药中起着关键作用，并揭示了PEP通过作为乙酰化修饰相关的信号分子介导抗血管生成治疗耐药的机制。参考消息：https://www.nature.com/articles/s42255-023-00883-y