清华大学江鹏等合作揭示代谢产物精氨基琥珀酸促进白血病新机制

  

  代谢重塑是肿瘤发生的关键促进因素甚至决定性因素。癌细胞依赖代谢重编程来摄取和利用营养物质以进行增殖、抵御营养缺乏并适应代谢应激。例如，大多数肿瘤细胞即使在常氧条件下也偏好糖酵解来产生能量和大分子前体。在实体瘤中，有限的血管生成、营养短缺和缺氧迫使肿瘤细胞激活胞质苹果酸酶途径以进行烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸合成和抗氧化防御。遗传异常也重塑营养获取以支持癌细胞增殖和存活。

  例如，p53缺失调节葡萄糖和氨代谢，而MYC扩增促进谷氨酰胺分解。这些代谢重塑事件通过提供特定代谢物以维持多样生化反应，进一步诱导代谢成瘾或可塑性。重要的是，某些代谢物通过共价或非共价修饰调控基因表达和信号转导的蛋白质，发挥不依赖于代谢的效应。当通过非共价相互作用发挥作用时，代谢物作为配体结合特定受体，触发蛋白质构象变化并激活下游信号级联。

  

  机理模式图（图源自Nature Metabolism）

  在此，研究人员表明精氨基琥珀酸（ASA）—尿素循环的关键中间产物—在酪氨酸激酶驱动的血液系统恶性肿瘤中促进嘌呤核苷生物合成。在机制上，BCR–ABL磷酸化精氨基琥珀酸合成酶1（ASS1），从而增加瓜氨酸向ASA的转化。ASA直接结合胞质5′-核苷酸酶II（NT5C2）并增强其核苷酶活性。

  由此产生的嘌呤核苷作为糖酵解和三羧酸循环的碳源，在葡萄糖充足条件下支持白血病细胞增殖。ASS1或NT5C2缺失破坏中心碳代谢并抑制体内白血病进展，而补充肌苷或腺苷可挽救这一效应。总之，该发现揭示了一条ASA–NT5C2信号轴，将尿素循环失调与嘌呤代谢联系起来，并确定嘌呤核苷是酪氨酸激酶驱动的血液系统恶性肿瘤中的碳源。