​再取进展！揭示出生后人类造血干细胞和祖细胞的时间分子程序

造血干细胞和祖细胞(HSPCs)产生血液系统，并在整个人类寿命期间维持造血功能。

2022年12月8日，中国医学科学院/北京协和医学院程涛、朱平及胡林萍共同通讯在Developmental Cell（IF=13）在线发表题为“Temporal molecular program of human hematopoietic stem and progenitor cells after birth”的研究论文，该研究揭示了出生后人类造血干细胞和祖细胞的时间分子程序。该研究报告了从新生儿、婴儿、儿童、成人和老年阶段的人类骨髓来源的HSPCs的转录普查，显示了由CD52表达分离的两个多能祖细胞亚群。

从出生到成体阶段，干细胞和多能祖细胞具有相似的转录改变，红系潜能在婴儿阶段后增强。通过整合转录组、染色质可及性和功能数据，该研究进一步表明衰老造血干细胞(HSCs)表现出对巨核细胞分化的偏向。最后，与脐带血造血干细胞相比，新生儿骨髓造血干细胞静息性更强，具有更高的长期再生能力和持久的自我更新。综上所述，这项工作提供了一个完整的HSPCs转录组景观，并确定了它们在出生后稳态造血中的动态，从而有助于探索发育和疾病中的造血。

另外，2022年11月3日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）程辉、程涛团队、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周波团队、解放军总医院第五医学中心刘兵团队合作在Cell Stem Cell 杂志在线发表题为 “Uncovering the emergence of HSCs in the human fetal bone marrow by single cell RNA-seq analysis ”的封面文章，该研究绘制了造血干细胞/祖细胞及其在人类胚胎骨髓中微环境的转录组图，解码了人类胎儿BM中的第一个功能性造血干细胞的定植时间点、分子特征及其与微环境细胞的相互作用。这项工作为研究人胎BM中HSC定植的潜在机制铺平了道路，并为未来研究HSC的发展提供了宝贵的资源（点击阅读）。

造血是产生所有成熟血细胞的动态过程，这些成熟血细胞主要来自多能造血干细胞(HSCs)。造血干细胞在胚胎的最终造血阶段出现，在胎儿肝脏(FL)中扩增，在出生前是胎儿骨髓的家园，并在整个人类寿命中维持造血。在发育过程中，造血细胞在细胞数量和功能容量方面经历了一系列的变化。例如，与成人造血干细胞相比，胎儿造血干细胞的细胞周期更活跃。此外，造血干细胞和祖细胞(HSPCs)在胎儿中是多功能的，而造血干细胞是多功能的，但祖细胞在成人中往往是单功能的，调节造血的分子机制也各不相同。造血调节剂如Ezh, Sox17和Hmga2似乎是维持胎儿或新生儿造血干细胞而不是成人造血干细胞所必需的，而其他如Gfil、Tel/Etv6和Cebpa在成人造血干细胞中更重要。在青春期，独特的黄体生成素信号通路有助于造血干细胞的扩张。尽管通过调查特定的发育阶段来说明造血功能的改变，但仍缺乏对正常人类出生后发育过程中的造血干细胞的全景观察。

机理模式图（图源自Developmental Cell ）衰老伴随着造血细胞分化的功能倾斜，其特征是增强的髓系和减少的淋巴系。衰老的造血干细胞在小鼠模型中表现出数量增加、吞噬能力差、血统偏向和细胞周期停滞等特点。此外，衰老的造血干细胞还表现出炎症增加，DNA甲基化组和组蛋白修饰改变，复制应激水平增强。先前的观察表明，衰老相关的造血变化是由内在和外在因素共同引起的，内在因素可能更重要。然而，目前尚不清楚造血多功能祖细胞和谱系承诺祖细胞中的每个隔室是如何应对衰老的。该研究报告了人类正常发育和衰老过程中骨髓HSPCs的转录组全景。这将为人类造血基础研究和临床研究提供有价值的转录组参考和重要基础。该工作为理解正常人体体内发育过程中的造血功能铺平了道路，这反过来可能为恶性造血疾病中的造血功能失调和潜在的移植治疗应用提供有价值的见解。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.11.013