发现改善肥胖诱导的胰岛素抵抗的先导化合物

sn-1,2-二酰基甘油(sn-1,2-DAG)介导的蛋白激酶Cε (PKCε)激活是导致肥胖相关脂代谢紊乱的关键途径，该紊乱可诱导肝脏胰岛素抵抗和2型糖尿病。以前没有小分子通过这一途径改善这些疾病的报道。

2022年12月15日，中国药科大学李萍、杨华及郑祖国共同通讯在Cell Metabolism（IF=31）在线发表题为“Discovery of a potent allosteric activator of DGKQ that ameliorates obesity-induced insulin resistance via the sn-1,2-DAG-PKCε signaling axis”的研究论文，该研究发现了一种有效的DGKQ变构激活剂，通过sn-1,2-DAG-PKCε 信号轴改善肥胖诱导的胰岛素抵抗。

啮齿动物和人类的数据都表明，肝脏的sn-1,2-二酰基甘油(sn-1,2-DAG)作为第二信使直接过度激活蛋白激酶Cε (PKCε)，这是肥胖相关的脂代谢障碍最重要的物质基础之一，导致肝脏胰岛素抵抗和2型糖尿病。DAG在肝脏中的积累主要是由于脂肪酸传递/吸收速率与脂肪酸线粒体氧化速率以及DAG转化为TAG的速率之间的不平衡。在肝脏DAG含量增加中，sn-1,2-DAG是唯一能直接激活肝脏PKCε的立体异构体。激活的肝脏PKCε被转移到细胞膜上，胰岛素受体激酶(IRK)上关键苏氨酸残基T1160的磷酸化使IRK的激活环不稳定，从而降低胰岛素依赖的PI3K活性。这种失活导致蛋白酶1 (PDK1)依赖的AKT活性降低，并通过调节糖原合成酶(GS)激酶3 (GSK3)及其底物GS抑制肝糖原合成。此外，AKT的失活抑制磷酸化，促进FOXO1的核转位，从而增加下游靶基因的表达，包括丙酮酸羧化酶(PC)、磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)，促进糖异生。因此，抑制sn-1,2DAG-PKCε信号轴是治疗代谢性疾病的一种有前途的策略。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）在这里，该研究筛选并鉴定了植物化学物质白术内酯II (AT II)，它可以降低肝脏sn-1,2-DAG水平，抑制PKCε 活性，并改善肥胖诱导的高脂血症、肝骨增生和胰岛素抵抗。此外，利用ABPP策略，二酰基甘油激酶家族成员DGKQ被确定为AT II的直接靶点。AT II可能作用于DGKQ的CRD和PH结构域的一个新的药物结合袋，从而变构调节其激酶活性。此外，AT II还通过激活脂肪组织中的DGKQ-AMPK-PGC1a-UCP-1信号来增加体重减轻。这些研究结果表明，AT II是一种很有前途的改善肥胖诱导的胰岛素抵抗的先导化合物。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.11.012